國際腫瘤學頂尖學術期刊Cancer Cell在線發表中國科學家在腫瘤治療領域的一項新發現。研究人員發現了原癌蛋白質YAP的一個天然拮抗劑蛋白—VGLL4，并在蛋白質晶體結構解析的基礎上發展出一個針對YAP的多肽類抑制劑，為以胃癌為代表的腫瘤治療提供了新的策略和途徑。
胃癌是全世界范圍內死亡率僅次于肺癌的惡性腫瘤。目前國際上針對胃癌的有效治療非常有限。Hippo信號通路近年來作為一個重要的抑癌通路，在腫瘤發生，發展以及腫瘤治療方面獲得越來越多的關注。作為Hippo通路最下游的效應分子，YAP與TEADs結合形成“雜合”轉錄因子，從而調控一系列與生長相關的靶基因。眾多臨床分析發現，YAP在多種惡性腫瘤中表達明顯上調。靶向YAP的抑制劑可能會更有效和直接地糾正失調的Hippo信號通路，從而達到腫瘤治療目的。
研究人員通過對胃癌病人樣本的分析發現，VGLL4在胃癌組織中呈現明顯下調趨勢，且與腫瘤的發展及惡化程度明顯負相關。VGLL4通過位于它C端的TDU結構域和YAP競爭性結合TEAD4，從而抑制YAP的活性。更重要的是，VGLL4單獨的TDU結構域可以發揮和其全長相似的抑制YAP的活性。VGLL4和YAP在TEAD4上具有不同的關鍵性結合位點。在這些發現的基礎上，研究人員設計并發展了針對YAP的一個多肽類抑制劑，采用多種技術手段并利用多個小鼠動物模型確認該多肽類抑制劑可以有效地抑制胃癌細胞以及腫瘤生長。在藥理及毒理評估過程中，研究人員發現，癌細胞對于該多肽類藥物的敏感性與癌細胞本身的YAP/VGLL4比率成正相關。該項研究不僅為胃癌的治療提供了一個新的選擇方案，可能也為其它具備YAP/VGLL4比率失調特征的惡性腫瘤提供了新的個性化治療策略。（來源：人民網）