隨著國家醫保控費不斷升級，集采已經實現常態化且不斷加速，以仿制藥為核心的制藥企業不得不面對生死考驗。如果企業不具備產業鏈整合能力，無法形成制造業資源或技術優勢，在目前基于全面推進仿制藥質量和療效一致性評價形成的同質化競爭格局下，價格戰將成為企業應對集采的主要方式。

　　為應對仿制藥面臨的中國式“集采斷崖”，多數仿制藥企業必須謀求新出路。創新當然是制藥企業生存發展的永恒之道。然而，顛覆式創新投入大、周期長、風險高，并非所有企業都有能力和資源開展。而基于既有產品和市場迭代的改良型創新，不失為部分企業突破重圍、獲得新生的明智之選。

　　“改”“良”是改良型新藥的靈魂

　　改良型創新是未來部分國內制藥企業向顛覆式創新過渡的重要環節。盡管改良型創新開發周期和資金投入都較仿制藥大得多，但更大的成功率和更容易的市場推進，促使部分制藥企業將改良型創新作為未來10年的發展關鍵。當然，企業必須首先考慮項目的立題依據和開發策略。

　　業內普遍認為，我國的改良型創新與美國的505b（2）管理范圍一致，505（b）2細化的各種分類在我國對應一般化學藥物的2類新藥。不過，在實際申報中，企業需要真正理解改良型新藥的要點——“改”“良”是改良型新藥的靈魂。

　　除增加適應癥外，多數的“改”基于藥學研究，即使用各種成熟或迭代的新藥學技術甚至醫療器械技術，將已經經過臨床驗證的化合物進一步改進。核心要素是對已上市產品進行深入研究，挖掘其在臨床或藥學方面可以改進的要素。比如，藥物吸收不好，可以通過改成前體藥增加藥物的體內溶出；改善首過效應，可以考慮繞開口服路徑，開發靜脈或吸入制劑；開發適合兒童或神經領域的新劑型等。隨著技術的快速發展，一些醫療器械載藥及數字化技術也被應用于藥物改良。

　　對于改良型新藥，尤其是監管部門在批準此類新藥時，更加重視“良”的特性。也就是通常所說的，與原始產品相比，通過藥學的“改”能得到臨床療效的“良”。事實上，在既往成功的產品中也能看出，這種“良”的結果在一定程度上能夠為產品鞏固臨床地位或擴展新的治療領域，延長產品生命周期。

　　阿立哌唑的改良之路

　　從國際經驗來看，阿立哌唑的改良之路值得當下希望通過改良提升產品質量的本土制藥企業學習借鑒。

　　阿立哌唑是日本大冢制藥的發家產品，大冢制藥通過各種手段延續其專利至2015年，其間對產品的各種特性和劑型不斷豐富和完善，峰值銷售額接近40億美元。面對專利懸崖和一系列挑戰者，大冢制藥通過開發1個月以上的超長效制劑，使企業在藥品專利到期后仍然具有10億美元以上的銷售份額。同時，該企業還開發了me bet t er的下一代產品依匹哌唑。雖然上述新開發品種沒有達到阿立哌唑的銷售額峰值，但也幫助企業避免了專利到期后業績出現懸崖式下滑，是一個成功的改進案例。

　　除直接仿制原研產品外，大冢制藥的競爭對手愛爾蘭Al ker mes公司也通過改良的方式取得積極成果。Al ker mes公司抓住機會開發了月桂酰阿立哌唑微米晶長效混懸注射劑，并于2015年上市。隨后又于2018年推出微米粒徑的月桂酰阿立哌唑顆粒。兩者可以達到6周至2個月1次的給藥周期，目前仍在不斷獲得市場份額。

　　阿立哌唑的改良故事仍在繼續。2017年，大冢制藥推出全球第一個數字化阿立哌唑片劑。患者服用后，藥片中的芯片會和胃酸發生反應，發出信號并傳輸到手機，實現數字化跟蹤。該項目開創了智能傳感技術與藥物制劑技術相互結合的新紀元。

　　國內此類成功經驗也較多，如氨氯地平的改良案例。從近十幾年鈣拮抗劑的銷售情況來看，改良型產品左氨氯地平在上市后異軍突起，在很短時間內超過老牌藥物非洛地平和尼莫地平，甚至在集采效應后超過了氨氯地平。但這種改良型新藥的成功，還是基于氨氯地平的本身優勢。疊加來看，左氨氯地平挽救了氨氯地平仿制加劇后的市場地位。

　　改良型創新優勢明顯

　　對于在某領域處于領先地位的原研藥企來說，改良型創新也能形成一定的市場獨占期，企業可通過改良規避原研專利斷崖風險。而對于挑戰者來說，改良型創新可幫助企業避免在“搶仿大戰”中成為犧牲品，通過對原研產品的改良尋找可借之力。

　　與創新藥開發相比，改良型新藥具有投入小、風險低的特點。同時，得益于原研藥市場成功經驗的加持，改良型新藥臨床接受度更高，利潤回報較快。筆者認為，改良型創新將成為下一輪中國制藥企業向創新型藥企過渡的黃金賽道。（信息來源：中國醫藥報）